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Actualizado el 02/06/2017
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La llave maestra del dolor

Autor: Marcelo Córdova

Los investigadores han descubierto recientemente un gen que controla la sensibilidad al dolor y hoy varios laboratorios buscan la forma de utilizar esa información para crear una droga que alivie a las personas que lo sufren de manera crónica.

La llave maestra del dolor

Steven Pete tenía sólo cinco meses cuando sus padres se dieron cuenta de que algo andaba mal. Ya tenía sus primeros dientes y había empezado a masticar y a destrozar su propia lengua. Sin embargo, no daba ninguna muestra de dolor, por lo que fue llevado a una clínica pediátrica donde le hicieron varias pruebas. “Primero colocaron un encendedor bajo la planta de mi pie y esperaron hasta que me salieron ampollas. Cuando vieron que no respondía empezaron a colocar agujas a lo largo de mi espalda. Como tampoco reaccioné concluyeron que tenía una enfermedad llamada analgesia congénita”, contó Pete en una entrevista publicada por BBC en 2012.

Era 1981 y en ese entonces los doctores que lo atendieron en el estado de Washington, Estados Unidos, no sabían qué causaba la enfermedad. De acuerdo a la literatura médica de la época, la alteración (CIP, por su sigla en inglés) afectaba a una persona en un millón y quienes la padecían no percibían el dolor asociado a un corte, un golpe o el contacto con una superficie caliente. El diagnóstico no ayudó a mejorar la vida de Pete y de Chris, su hermano menor que también manifestó la enfermedad: “Cuando estábamos fuera de la casa, y a veces adentro también, mi madre nos ponía un casco en la cabeza para que no nos golpeásemos. Y cuando éramos guaguas, nos colocaban medias gruesas en las manos para que no nos mordiésemos los dedos”, dijo Pete a BBC.

La vida de este hombre que hoy tiene 36 años se volvió una seguidilla de lesiones: una tarde de verano su madre casi se desmayó cuando lo vio entrar a la casa y dejar el piso manchado con sangre. Andaba con un vidrio en el pie y no se había dado cuenta y se hacía tantas heridas que cuando tenía seis años alguien denunció a sus padres por maltrato infantil. “Estuve al cuidado del Estado por dos meses. Pero me volví a romper la pierna y así se dieron cuenta que mis padres y mi pediatra decían la verdad”, recordó a BBC.

Steven Pete.

Steven Pete.

En 2005, Pete – que hasta hoy se ha roto unos 80 huesos- se casó, empezó a trabajar en el Departamento de Recursos Humanos y Salud de la Tribu Cowlitz y se estableció en Longview, Washington. Lo que él no sabía es que a una hora y media de su casa vivía una mujer que sufría una enfermedad opuesta a la suya y que ambos serían vitales para conseguir un gran anhelo de médicos y pacientes: diseñar una droga que permita tratar el dolor de forma segura y certera.

La mujer se llama Pam Costa (51) y sufre eritromelalgia, condición conocida como “síndrome del hombre en llamas”. En este trastorno, los vasos sanguíneos del cuerpo se inflaman de tal manera que provocan un dolor intensísimo y constante que se exacerba por el contacto físico, el estrés y las más mínimas variaciones de temperatura. Cuando era una niña, Costa se escabullía de clases para mojar sus extremidades con agua helada y hoy esta profesora de sicología debe usar ropa holgada, porque siente el roce de las telas como si le estuvieran quemando la piel. Además, cada día consume 50 miligramos de morfina para aliviar su agonía: “¿Alguna vez han estado expuestos a un frío terrible que les hace sentir como si sus pies fueran de hielo? ¿Y luego de alguna manera se calientan y es como si se quemaran? Eso es lo que siento todo el tiempo”, dijo en un artículo publicado en abril por la revista Wired.

Ella y Pete no se conocen, pero científicos que hoy los estudian a ellos, a sus familias y a otros pacientes, han identificado un enlace llamado SCN9A. Se trata de un gen maestro que actúa en ambos espectros del dolor y que está siendo investigado por al menos seis compañías. La finalidad es crear una droga que replique la condición de Pete para tratar a pacientes como Costa y a otras personas que tienen dolores crónicos derivados de cuadros más comunes como la artritis y la ciática. El compuesto no se limitaría a aliviar la inflamación, como lo hacen fármacos del tipo ibuprofeno, ni tampoco alteraría la neuroquímica del cerebro como lo hacen la morfina y otros opiáceos: La promesa es bloquear la transmisión de las señales de dolor sin producir efectos colaterales.

Un alto potencial

El impacto de un medicamento de este tipo sería enorme, ya que según los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos, en ese país más de 25 millones de personas declaran que alguna parte de sus cuerpos les duele a veces o todo el tiempo. Esto incide en que casi dos millones de norteamericanos sean adictos a los analgésicos y que en 2015 hayan muerto 35 mil personas por sobredosis de opiáceos. En Chile, un estudio de la Asociación Chilena para el Estudio del Dolor estableció que cinco millones de personas sufren algún dolor crónico y, según el Instituto de Salud Pública, entre junio de 2015 y mayo de 2016 la lista de medicamentos más vendidos estuvo liderada por el analgésico paracetamol y antiinflamatorios como el ibuprofeno.

“Existe una necesidad imperiosa de diseñar un tratamiento más efectivo contra el dolor neuropático, que es producto de una disfunción del sistema nervioso, como ocurre con la neuralgia del nervio trigémino –que causa dolor intensísimo en la mandíbula, mejillas y los ojos-, los provocados por la quimioterapia en el cáncer o el que producen las erupciones que afectan a los nervios como el herpes zóster”, explica a Tendencias Stephen Waxman, director del Centro de Neurociencia de la Escuela de Medicina de Yale y experto en el gen SCN9A. “En muchas personas los medicamentos disponibles no funcionan y sus dosis están limitadas debido a sus efectos en el sistema nervioso central, como visión doble, pérdida de equilibrio y confusión, además de ser adictivos”, agrega.

Los primeros indicios sobre el nexo entre el dolor extremo que sufre Costa y la analgesia que presenta Pete surgieron en 2004, gracias a investigadores de la Universidad de Pekín. Ellos analizaron tres generaciones de una familia aquejada por eritromelalgia, la sensibilidad extrema al dolor, y descubrieron que las mutaciones en el gen SCN9A estaban ligadas a la enfermedad. La información llegó a oídos de Waxman, quien en los 70 se obsesionó con este tema al ver la agonía que sufría su padre debido a una neuropatía diabética.

Hasta entonces, el científico había averiguado que en las membranas de las neuronas existen portales de sodio, vías que permiten que partículas de ese elemento químico fluyan desde y hacia las células nerviosas. Uno de esos canales se llama Nav1.7 y cuando un estímulo lo activa éste se abre lo suficiente para dejar pasar el sodio, lo que a su vez permite que el cerebro registre sensaciones como una puntada o una quemadura. Cuando el estímulo desaparece, el Nav1.7 se cierra. La teoría de Waxman y sus colegas era que en las personas que presentaban dolor extremo este circuito estaba alterado, pero necesitaban pacientes con algún tipo de dolor hereditario para analizar sus genes y determinar cuál era el culpable.

Tras el hallazgo chino, su equipo buscó familias con eritromelalgia y encontró a Pam Costa. Los científicos reunieron ADN de ella y 16 de sus primos, tíos y tías que sufren la misma enfermedad. Los tests demostraron que mutaciones en el gen SCN9A incidía en que el canal Nav1.7 fuera más propenso a abrirse, lo que hacía que hasta el estímulo más mínimo generara dolor. También se comprobó que el gen inducía a que permaneciera en ese estado por más tiempo, amplificando la agonía.

En 2011, y luego de comunicarse por email y teléfono durante seis años, Costa visitó Yale por primera vez. “La literatura cita ejemplos de pacientes que toman medidas drásticas para aliviar su dolor y otros que se suicidan. Lo que ella nos dijo en ese primer encuentro es que el hecho de que hubiéramos identificado la causa de su enfermedad era un gran alivio, porque ya no era un misterio”, cuenta a Tendencias el neurólogo Sulayman Dib-Hajj, quien trabaja con Waxman en Yale.
Paralelamente a esta investigación, el laboratorio Xenon Pharmaceuticals se había embarcado en otro proyecto que buscaba identificar las causas genéticas de enfermedades poco comunes. En 2001 su equipo se enteró de una familia canadiense cuyos miembros no sentían dolor. Luego los investigadores hallaron otro reporte sobre 12 familias alrededor del mundo con la misma condición: al secuenciar sus genomas descubrieron que otras mutaciones en el gen SCN9A hacen que el canal Nav1.7 sencillamente no funcione.

Pam Costa.

Pam Costa.

Dicho de otra manera, el gen opera como la perilla del volumen de una radio: en los pacientes como Costa una mutación hace que el canal Nav1.7 se vuelva hiperactivo y cause un intenso dolor, mientras que en la gente como Pete otra alteración desactiva el circuito y produce un entumecimiento total. El desafío ahora es desarrollar una droga que replique la condición de Pete para aliviar los síntomas de quienes sí sienten dolor y sin los peligros asociados a los analgésicos.

Gracias al análisis del ADN de Pete y otros como él, hoy existe una media docena de empresas que intentan crear una droga que bloquee el canal Nav1.7. Una es Xenon, que ya probó su droga TV-45070 en cuatro pacientes con eritromelalgia: tres experimentaron una caída abrupta en sus índices de dolor y uno dejó de sentirlo por completo. Mientras el equipo de Waxman trabaja con el laboratorio Pfizer en la creación de otro bloqueador, la empresa californiana Amgen se vale de una especie de tarántula chilena (Grammostola porteri): en 2012 sus expertos descubrieron que su toxina puede bloquear el canal Nav1.7 y ahora tienen una versión sintética que es aún más

“La esperanza es que una droga de este tipo reduzca la actividad de ese canal, para que el estímulo nocivo no se transmita hacia el sistema nervioso central, o que esa misma señal se vea atenuada, reduciendo la intensidad o la frecuencia de los ataques dolorosos”, indica Sulayman Dib-Hajj. Sin embargo, aclara que recién se está en la etapa inicial de la investigación y “el número de sujetos estudiados todavía es pequeño”.

Por ahora, Costa y Pete intentan seguir adelante con sus vidas. Ante el temor de traspasar su enfermedad, a los 18 años ella se ligó las trompas, en 2000 se casó y adoptó una hija. En el caso de Pete su drama es aún más profundo: las continuas lesiones que amenazaban con dejarlo en silla de ruedas hicieron que su hermano Chris se suicidara. Él tuvo una hija en 2008 y en Wired contó que lo primero que le preguntó al doctor en la sala de parto fue si ella sentía dolor. Entonces la pincharon y la niña sí lloró.

Hoy los estudios se enfocan en hallar una forma de bloquear el canal Nav1.7 y no en ayudar a las personas como Pete que se lesionan porque no sienten nada. Sin embargo, Sulayman Dib-Hajj afirma que no todo está perdido para ellos: “Los misterios de hoy son las realidades del mañana. La ciencia se ha vuelto una empresa global y existen mentes en todo el mundo trabajando en estos puzles de la naturaleza. Obtendremos una respuesta y eso podría ser antes de lo pensado”.

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