Un equipo de científicos de Weill Cornell Medicine y el Instituto Tecnológico de Massachusetts ha identificado un elemento clave que podría facilitar la propagación del cáncer colorrectal al hígado.

De acuerdo a los investigadores, la pérdida de GATA6 —un factor de transcripción que controla la activación y desactivación de genes— puede reprogramar las células del cáncer colorrectal, transformándolas en estados más primitivos y adaptables que les permiten diseminarse al hígado y formar nuevos tumores.

Comprender cómo las células cancerosas adquieren la capacidad de metastatizar podría revelar nuevas formas de detener este proceso mortal, sostienen los autores.

Su estudio fue publicado a finales de junio en la revista especializada Cell Stem Cell.

Cómo las células del cáncer de colon pueden cambiar de identidad para propagarse

Los investigadores explicaron que, en condiciones normales, GATA6 actúa como un “guardián de la identidad” molecular de las células que recubren el intestino, lo que ayuda a mantener un estado estable y bien definido.

Sin embargo, el reciente trabajo descubrió que la expresión de GATA6 se reduce significativamente en las metástasis hepáticas, tanto en ratones como en pacientes con cáncer colorrectal, y que los bajos niveles de GATA6 se correlacionan con peores resultados clínicos.

El cáncer colorrectal se vuelve mucho más difícil de tratar una vez que metastatiza, lo que constituye la principal causa de muerte relacionada a la enfermedad, según los investigadores.

El profesor adjunto de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología de Weill Cornell, el Dr. Norihiro Goto, codirigió la investigación.

A través de un comunicado, declaró: “Descubrimos que la pérdida de GATA6 actúa como un interruptor crítico que puede transformar las células cancerosas del tumor primario de no metastásicas a pro-metastásicas”.

“Nuestros hallazgos sugieren que los cambios epigenéticos podrían ser más importantes para promover la metástasis hepática”.

La primera autora del estudio e instructora de medicina en Weill Cornell, la Dra. Saori Goto, comentó: “Como cirujana, atendí a muchos pacientes que fallecieron a causa de metástasis hepáticas múltiples, lo que motivó mi interés por comprender cómo se desarrollan”.

“Me entusiasma que nuestros hallazgos nos acerquen a desentrañar los mecanismos subyacentes y, con suerte, a mejorar el pronóstico de los pacientes”.

Goto afirmó que, “cuando los investigadores analizan muestras de pacientes con metástasis hepáticas, no logran captar las señales importantes que ocurren en las primeras etapas del proceso metastásico”.

Por lo tanto, para abordar este problema, el equipo desarrolló un modelo de laboratorio mediante el cultivo de organoides derivados de metástasis hepáticas.

Se trata de cúmulos tridimensionales en miniatura de células cancerosas, que imitan muchas características de los tumores.

Luego, trasplantaron estos organoides al colon de ratones, lo que generó tumores más agresivos que metastatizaron al hígado.

Al repetir ese proceso, vieron cómo evolucionan las células cancerosas y adquieren la capacidad de propagarse, dijo Goto.

Así, descubrieron que la pérdida de GATA6 en células de cáncer colorrectal induce plasticidad de linaje, es decir, la capacidad de una célula para cambiar su identidad y comportamiento.

Como resultado, las células tumorales adoptaron programas genéticos alternativos que las transformaron en células flexibles, similares a las fetales, capaces de viajar por el torrente sanguíneo y colonizar órganos distantes.

Normalmente, el cuerpo utiliza este proceso de transformación celular para curar heridas o adaptarse al estrés, pero en este caso, podría promover la metástasis, según los investigadores.

Goto precisó que una característica distintiva de esta plasticidad es la aparición de células que carecen del marcador de células madre intestinales LGR5.

Previamente, otras investigaciones han concluido que las células LGR5-negativas pueden iniciar metástasis hepáticas.

En el reciente trabajo, los autores demostraron que el silenciamiento de GATA6 induce a las células cancerosas a pasar de ser LGR5-positivas a LGR5-negativas, las cuales presentan características fetales y capacidad metastásica.

Sostienen que, por el contrario, restaurar GATA6 —o activar vías moleculares relacionadas— podría disminuir la capacidad metastásica de las células de cáncer colorrectal.

“Cuando eliminamos genéticamente GATA6, la frecuencia y la carga de metástasis hepáticas en modelos de ratón aumentan significativamente, mientras que el crecimiento del tumor primario tiene poco efecto”, comentó Goto.

El equipo propone que la metástasis está impulsada por transiciones específicas del estado celular, más que por el tamaño o la tasa de crecimiento del tumor.

Presume que sus hallazgos podrían contribuir al desarrollo de futuros nuevos tratamientos.

Sus próximos estudios se centrarán en identificar las debilidades específicas de las células cancerosas con deficiencia de GATA6. Asimismo, en analizar cómo el microambiente tumoral, incluidas las interacciones con las células inmunitarias y las señales específicas del hígado, pueden influir en las transiciones celulares en modelos preclínicos.

En palabras de Goto, “además de tratar los tumores primarios, necesitamos encontrar estrategias para atacar el mecanismo de la metástasis hepática.

“Nuestro estudio supone un paso hacia el desarrollo de terapias que bloqueen la propagación del cáncer en sus fases más tempranas”.