Síndrome de ovario poliquístico cruza generaciones: el estudio sueco-chileno que es portada de Nature Medicine

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) afecta a más del 10% de la población femenina en edad fértil y se caracteriza por la presencia de altos niveles de andrógenos (hormona sexual masculina), ovulación irregular y dificultades para concebir. Es la alteración endocrinológica más común que afecta a las mujeres en edad reproductiva.

Esta patología se ha relacionado con alteraciones metabólicas, cardiacas, sexuales, psicológicas y mayor riesgo de cáncer de mama y endometrio. También se asocia a un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 y obesidad, lo que agrava los síntomas. De hecho, como no se conocen completamente las causas del SOP, el ambiente uterino juega un papel clave.

Un nuevo estudio sobre el SOP fue publicado en prestigiosa revista Nature Medicine. La investigación, en la que participaron investigadores nacionales, se titula "Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary síndrome", y apareció en su portada y con comentario editorial el 2 de diciembre de 2019.

El equipo estuvo liderado por la doctora Elisabet Stener-Victorin, académica del Departamento de Fisiología y Farmacología del Karolinska Institutet, científica con la cual trabajó el doctor Manuel Maliqueo, del Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo del Departamento de Medicina Interna Occidente de la Facultad de Medicina, durante la realización de su postdoctorado.

Maliqueo, indica que se involucró en proyectos relacionados con androgenización prenatal y mecanismos fisiopatológicos del SOP en modelo animal, "de modo que se fue gestando una serie de estudios relacionados con el ambiente prenatal y el desarrollo de este síndrome".

Previamente, dice, se formó junto a la doctora Teresa Sir, directora del Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo, por mucho tiempo, durante el cual realizó el seguimiento de toda una cohorte de mujeres con esta patología y sus hijas mujeres, "por eso, en el momento en que comenzó a generarse este paper, que habla de la herencia transgeneracional del SOP, se produjo una alianza natural entre los científicos suecos y nosotros", asegura.

Nicolás Crisosto, académico e investigador del Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo del Departamento de Medicina Interna Occidente de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, también parte del estudio, explica que el equipo generó un modelo animal de ratones hembras a las que expusieron a altos niveles de andrógenos –imitando lo que sucede en el caso de las mujeres con SOP- y las alimentaron mediante una dieta obesogénica (que favorece la obesidad).

Posteriormente, las ratas se cruzaron con machos sanos, monitoreando los posibles signos de SOP, tanto en esa generación como en las siguiente y subsiguiente, y comparándolos con los de un grupo control. Con ello, buscaban constatar si el fenotipo de esta patología puede trasmitirse a través de sucesivas generaciones.

"Demostramos que la combinación de altos niveles de andrógenos durante el embarazo y el consumo de una dieta obesogénica por parte de las abuelas tiene un efecto deletéreo (consecuencia) en el desarrollo fetal de la segunda generación, como restricción del crecimiento intrauterino y abortos debidos en parte a disfunciones de la placenta, lo que está en línea con observaciones previas en mujeres con SOP", dio a conocer la doctora Stener-Victorin. Añade que los resultados muestran que la mayor contribución a la trasmisión generacional de síntomas del SOP son los andrógenos.

A partir de la determinación de ese fenotipo, la investigación corroboró los resultados en los registros de datos del sistema de salud sueco. Demostraron mediante un estudio epidemiológico que las mujeres hijas de madres con SOP tienen un riesgo cinco veces mayor que las hijas de madres sanas de padecer esta patología en la adultez, pues tienen altos niveles de andrógenos y ciclos menstruales irregulares así como obesidad abdominal, presión alta y mayor índice de masa corporal.

Una tercera arista del proyecto incluyó el análisis mediante secuenciación masiva de todos los RNA presentes en el ovocito tanto de la primera como la segunda y tercera generación, concluyendo que se produce una alteración de cuatro genes comunes a través de ellas, los cuales aparecen como marcadores que se pueden detectar en sangre.

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Portada de la revista Nature Medicine con el estudio sobre el síndrome de ovario poliquístico.[/caption]

Hasta ahora saben que hijas y nietas pueden desarrollar SOP. Pero para determinar cuánto pesan probabilísticamente esos marcadores, hay que hacer otros estudios incluyendo a niñas que presenten factores de riesgo para desarrollar el síndrome, dice Crisosto, "detectar estos marcadores y seguirlas para ver cuántas de ellas finalmente hacen la patología". Esa es la forma de validar estos marcadores como indicadores de riesgo; por el momento son marcadores fisiopatológicos.

¿Qué se puede hacer para prevenir esta "transmisión"? Algo que ya hacen desde hace mucho tiempo, explica Crisosto, es que muchas de estas niñas pasan por una fase de hiperandrogenismo (cuadro con signos clínicos como hirsutismo, acné y alopecia), pero algunas de ellas no desarrollan el síndrome, "lo que tiene mucho que ver con las medidas no farmacológicas que instauramos desde muy temprano, como dietas equilibradas, pérdida de peso y fomentar el ejercicio".

De esta forma muchas veces el síndrome se "apaga" cuando se controlan esos factores. "Esto es muy útil aparte de las intervenciones precoces en la misma línea que se pueden hacer durante el embarazo de la madre para modificar el ambiente uterino: cuando tratamos a las madres, las hijas dejan de presentar los marcadores alterados, incluso desde los dos o tres meses de nacidas. Pero cuando la niña ya llegó a la pubertad estas medidas también pueden tener buenos resultados", dice Crisosto.

Al ver los modelos clínicos y epidemiológicos, dice Maliqueo, se puede decir que esto es efecto de la genética, un síndrome genético. Pero la mayoría de los genes vinculados al SOP no predicen el síndrome, no explican más de un 10% de la enfermedad. "Cuando se ve en conjunto con el modelo animal, se comprende que es la suma de hiperandrogenismo gestacional más obesidad, lo que demuestra que el ambiente prenatal es capaz de modular ciertas condiciones, a través de cambios probablemente en células germinales, lo que redunda en que sus hijas tengan esta patología y puedan trasmitirla a sus nietos", aclara.

Por lo tanto, finalizan, si se interviene tempranamente el embarazo de una mujer con SOP –en el que está expuesto tanto el feto como los ovocitos de éste, si es que es mujer-, se modula el material genético de dos generaciones siguientes.

"Cuando se demuestra que una patología se transmite hasta la segunda generación, uno piensa que la intervención que hizo fue la que tuvo contacto con el material genético de las dos generaciones siguientes; lo especial de este trabajo es que la tercera, que no tiene nada que ver con ese ambiente, también se beneficia; se reprogramó porque se hizo eso con la segunda", dice Maliqueo.

Es la primera investigación que demuestra que hay transgeneracionalidad en una enfermedad endocrino metabólica, "por lo que se comprende ya que no es sólo un problema ginecológico que afecta a la reproducción, sino que es un trastorno sistémico que debe ser evaluado por un equipo multidisciplinario", sostiene Maliqueo.