Para los millones de personas portadoras del gen APOE4 —el factor de riesgo genético más importante conocido para la enfermedad de Alzheimer— , su actividad cerebral puede comenzar a alterarse mucho antes de que aparezcan problemas de memoria, explica un equipo de investigadores de los Gladstone Institutes.

En este marco, aseguran haber descubierto una cadena precisa de eventos moleculares que subyacen a estos cambios tempranos y han identificado una posible forma de revertirlos.

Su estudio fue publicado en la revista Nature Aging a principios de abril y se realizó a partir de experimentos en ratones.

De acuerdo a los autores, su reciente trabajo muestra cómo el gen APOE4 desencadena una mayor producción de la proteína Nell2, lo que provoca que las neuronas se encojan y se vuelvan hiperactivas.

Cuanto mayor era la hiperactividad de las neuronas en las primeras etapas de la vida, más graves eran los problemas de memoria que desarrollaban los ratones posteriormente.

Sin embargo, cuando los investigadores redujeron la producción de Nell2, las neuronas recuperaron su tamaño y patrones de activación normales, incluso en ratones adultos portadores del gen APOE4.

Aseguran que esto sugiere la posibilidad de que se puedan desarrollar fármacos que bloqueen la Nell2 para los portadores humanos del gen APOE4 con alto riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.

El investigador de Gladstone Institutes y autor principal del estudio, Misha Zilberter, declaró a través de un comunicado: “Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que ha examinado directamente el efecto del gen APOE4 en la función neuronal a diferentes edades”.

“Encontramos cambios fundamentales en los circuitos cerebrales de ratones jóvenes que aún presentaban un aprendizaje y una memoria normales, y, lo que es más importante, que esos cambios predecían el desarrollo de déficits cognitivos en edades avanzadas”.

Qué dice el estudio sobre el gen de riesgo que podría provocar Alzheimer

Los investigadores explicaron que el gen APOE4 es una de las tres variantes comunes del gen APOE. Afirmaron que es la más relevante para el riesgo de padecer Alzheimer y que se encuentra en un estimado del 60% al 75% de los pacientes con esta enfermedad.

Según el director asociado de Gladstone Institutes y autor principal de la investigación, Yadong Huang, “este estudio representa un gran avance en el campo de la investigación del Alzheimer”.

“Abre la puerta a una mejor comprensión de cómo el gen APOE4 altera la función de las neuronas a una edad temprana, aumentando el riesgo de deterioro cognitivo, y al desarrollo de terapias que podrían bloquear los efectos perjudiciales del APOE4 desde el principio”.

De acuerdo a los autores, estudios previos habían demostrado que los portadores humanos del gen APOE4 pueden desarrollar hiperactividad cerebral incluso antes de la mediana edad, y que esta hiperactividad temprana predice un futuro deterioro cognitivo.

No obstante, se desconocían mayores detalles sobre el mecanismo por el que el APOE4 causa estos cambios a nivel celular, y cómo estos cambios tempranos contribuyen al riesgo de deterioro cognitivo en la edad adulta.

Los investigadores analizaron registros de actividad cerebral en ratones jóvenes y luego examinaron neuronas individuales de sus cerebros.

En ratones jóvenes con el gen APOE4, encontraron hiperactividad neuronal en dos regiones del hipocampo, un importante centro de la memoria.

Detallan que estas son las mismas regiones que se han mostrado hiperactivas en portadores humanos del gen APOE4.

El científico co-dirigido por Zilberter y Huang, y primer autor del nuevo artículo, Dennis Tabuena, declaró: “Descubrimos que el grado de hiperactividad en ratones jóvenes predecía su bajo rendimiento en pruebas de aprendizaje espacial y memoria en etapas posteriores de la vida”.

Junto con ello, los investigadores examinaron las neuronas de ratones con APOE3, la variante del gen APOE asociada a un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en humanos, según explican.

De acuerdo al comunicado, a nivel celular, vieron que las neuronas en las regiones afectadas del cerebro eran más pequeñas en los ratones portadores del gen APOE4 que en aquellos con el gen APOE3.

Según los autores, las neuronas más pequeñas se activan con mayor facilidad en respuesta a la estimulación, lo que puede provocar hiperactividad.

En los ratones portadores del gen APOE3, las neuronas del hipocampo también se volvieron más excitables, pero no hasta la vejez.

Huang afirmó que “esto sugiere que APOE4 acelera un proceso similar al envejecimiento normal y podría explicar por qué las personas con esta variante genética tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a una edad más temprana”.

Respecto a sus hallazgos sobre la proteína Nell2, agregó: “Lo interesante es que pudimos revertir las manifestaciones de la enfermedad en ratones adultos al reducir su nivel”.

“Aquello nos indica que el daño no es irreversible y que podría existir una oportunidad para intervenir incluso después de que se hayan desencadenado los procesos patológicos”.