Ni me moví de mi escritorio

Uno se llama Sedentario y el otro Lance Armstrong. Ambos son ratones que viven en el Instituto Salk, en San Diego, Estados Unidos. Su actividad física diaria se limita a desplazarse hasta un plato repleto de pellets compuestos principalmente de grasa y azúcar y que representa la "dieta occidental" típica. Pero mientras Sedentario se ve aletargado, pasa gran parte de su día recostado, está con notorio sobrepeso y tiene el pelaje grasiento, Lance Armstrong está en forma, da vueltas en su jaula y su pelambre es brillante y sano.

La diferencia entre los dos es que Lance Armstrong, llamado así en honor al ciclista estadounidense que ganó siete veces consecutivas el Tour de Francia, recibe una dosis diaria de una droga llamada GW501516. Este es uno de los varios fármacos en fase de estudio que podrían revolucionar la actividad física y la salud de los humanos: su fin es producir en el organismo los efectos positivos del ejercicio sin la necesidad de que la persona se mueva de su escritorio. De concretarse esta promesa, un simple vaso de agua y una pastilla podrían convertirse en las principales armas en el combate de la obesidad y otros perjuicios del sedentarismo, que en Chile afecta al 80 por ciento de la población.

"Si a una persona no le gusta el ejercicio, creo que le encantaría obtener sus beneficios a partir de una píldora", reconoció el biólogo Ronald Evans, líder del estudio del Instituto Salk, en un comunicado publicado este año tras el estudio más reciente de la droga. El compuesto fue concebido en los noventa por GlaxoSmithKline para luchar contra la diabetes, mal que afecta a más de 400 millones de personas en el mundo y a uno de cada 10 chilenos. Las pruebas con animales mostraron que al interactuar con un gen llamado PPAR-delta -que al igual que otros genes le ordena a las células qué elementos usar como energía y cuáles desechar-, la droga lograba bajar los niveles de insulina y los triglicéridos. Este efecto la convertía en un potencial tratamiento contra el síndrome metabólico, un conjunto de síntomas como obesidad y presión alta que pueden inducir diabetes.

Todo iba bien hasta los estudios fase II en humanos, pero en 2007 GlaxoSmithKline canceló las pruebas. La razón fue un análisis que mostró que los ratones que recibieron el compuesto por dos años desarrollaron niveles anormalmente altos de cáncer. Pero seis años antes, Evans había publicado un estudio sobre la estructura de GW501516 y sospechaba que aún tenía potencial. Así que elaboró una versión menos potente y menos tóxica que actúa en el mismo gen, pero con resultados distintos. El compuesto no sólo potencia las señales que el gen envía a las células para que quemen la grasa, lo que explica el buen estado de Lance Armstrong, sino que en otros casos además suprime las instrucciones relacionadas con el consumo del azúcar.

El científico del Instituto Salk probó la nueva variante de la droga con ratones que sí hacen ejercicio regularmente y determinó que tras un mes los animales habían elevado su resistencia en casi 75 por ciento. No sólo eso: su talle de cintura y su grasa corporal decayeron y su composición muscular varió hacia fibras de contracción lenta, que se agotan de manera más pausada, queman grasa y predominan en los maratonistas. Este año, Evans probó que si a sus ratones sedentarios se les permitía realizar actividad física, los que recibían la droga por ocho semanas corrían una hora y media más que sus pares que no la consumían.

"En términos humanos, esto sería como si alguien que trota por diversión despertara repentinamente con el cuerpo del campeón Mo Farah", escribe Nicola Twilley, autora especializada en alimentación y ciencia, en la edición de noviembre de New Yorker. Tal como describe la experta, los animales de Evans corren más porque la droga hace que sus organismos quemen más grasa y, al mismo tiempo, los induce a preservar el azúcar, por lo cual tardan más en experimentar esa dolorosa sensación física que se produce cuando los músculos agotan su provisión de glucosa.

Hasta cierto punto, dice Evans en New Yorker, "podemos reemplazar el entrenamiento con una droga". Tim Willson, hoy biólogo químico de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, es el investigador que creó originalmente la droga GW501516 y cuenta a Tendencias que su laboratorio nunca quiso descubrir una píldora del ejercicio. "Sintetizamos varios compuestos que nos permitieran estudiar ciertos receptores celulares. Lo que averiguamos es que la droga replica un aspecto del entrenamiento de resistencia, específicamente la preferencia de los músculos por el uso de grasa como combustible, en lugar del azúcar", señala. Aunque el experto reconoce los beneficios en la salud de este cambio, también se hace eco de las limitaciones que varios científicos plantean respecto de las píldoras en desarrollo: "Es posible que el ejercicio tenga muchos efectos adicionales en el metabolismo humano. Por eso nunca consideré a GW501516 como un reemplazo total de la actividad física".

Potencial y dudas

Evans está convencido de que su versión de la droga es segura y mucho menos tóxica que la original y por eso creó la compañía Mitobridge, que en septiembre inició la primera fase de estudios en humanos. Sin embargo, Louise MacKenzie, farmacóloga de la Universidad de Hertfordshire que analizó la droga GW501516, no está convencida de su bajo riesgo: "Pasa de ser notoriamente saludable a ser algo totalmente opuesto. No tiene términos medios", dijo a The Guardian.

De hecho, el ratón Lance Armstrong del ratón del Instituto Salk no sólo se llama así por el alto rendimiento del ciclista, sino que también alude a su caída en desgracia producto del doping. En los Juegos Olímpicos de 2008 varios atletas consiguieron la droga GW501516 en el mercado negro y al año siguiente la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) la prohibió. Incluso, en 2013 el organismo tomó la inusual decisión de pedirles a los atletas "tramposos" que no usaran la droga debido al riesgo de cáncer.

Pese a eso, desde 2009 al menos seis ciclistas profesionales han sido suspendidos por ingerir el compuesto. Ante estas dudas, algunos científicos dicen que tal vez sería mejor buscar un fármaco que en lugar de reemplazar el ejercicio incentive a los humanos a levantarse del sillón y hacer deporte. La razón, dice Theodore Garland, biólogo de la Universidad de California en Riverside, es que algunas investigaciones sugieren que el desarrollo humano ha sido impulsado en gran parte por la necesidad de conservar energía para sobrevivir tiempos difíciles. "Lo mejor sería hallar una droga que motive a la gente a hacer ejercicio. Tal vez para las personas que no pueden moverse por razones físicas, una píldora que haga una mimética del deporte tenga más sentido", indica Garland a Tendencias.

A pesar de los vacíos y los supuestos riesgos, varios laboratorios están investigando drogas similares a GW501516. En la Universidad de Southampton, Inglaterra, se identificó por accidente un nuevo efecto de un fármaco contra el cáncer llamado Compuesto 14. La droga hace que las células crean que el organismo se está quedando sin energía, lo que las hace consumir las reservas del cuerpo en niveles más altos. Tras usarla durante una semana en ratones sedentarios sometidos a una dieta rica en grasa, el nivel de glucosa en la sangre de los animales volvió a niveles casi normales y perdieron el cinco por ciento de su peso.

En la Universidad de Harvard, Estados Unidos, los investigadores también descubrieron dos potenciales "hormonas del ejercicio". Una se llama irisina y lo que hace es convertir el tejido blanco adiposo en grasa parda que quema energía. Otra droga llamada Aicar, también estudiada en el Instituto Salk y prohibida por WADA, modifica la composición muscular y también convierte sus fibras de contracción rápida a otras de acción lenta, por lo que los ratones que la consumen corren un 44 por ciento más que el resto.

Una nueva era molecular

Los usuarios potenciales de estas drogas y compuestos, que según los investigadores podrían estar disponibles comercialmente en diez o quince años, no sólo incluyen a sedentarios empedernidos y deportistas de fin de semana, sino que también a pacientes postrados y ancianos. Una revisión de estudios realizada por los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (NIH) muestra que a partir de los 40 años, los humanos, incluso los más atléticos, pierden ocho por ciento de masa muscular por década, cifra que sube a 15 por ciento entre los 70 y 80 años. El resultado de esta fragilidad puede tener consecuencias graves: en Chile, uno de cada tres adultos mayores se ha caído el último año.

El desarrollo de estos fármacos y sus riesgos han llamado la atención, precisamente, de los NIH. A partir de 2018, esa institución realizará una investigación de seis años que examinará cada cambio molecular generado por el ejercicio en tres mil hombres y mujeres de distintas edades. Maren Laughlin, experta en metabolismo del Instituto Nacional de la Diabetes en Estados Unidos y líder del proyecto, indica a Tendencias que el estudio será clave para obtener algo que hoy no existe: una fotografía molecular del cuerpo en movimiento (ver recuadro).

"Es sorprendente, pero la mayoría del detallado conocimiento molecular y químico que tenemos del cuerpo proviene de lo que hemos aprendido estudiando gente y animales en reposo. Esto no se refiere tanto al rendimiento humano, ya que sabemos bastante sobre cómo entrenar un atleta de elite, pero sí se aplica a la salud humana. Hemos identificado una familia de moléculas que proliferan tras el ejercicio y que regulan procesos en órganos como el hígado y sospechamos que existen muchas más, con efectos importantes en la salud metabólica y las funciones cerebrales", dice.

Laughlin afirma que es claro que el ejercicio es saludable, ya que "vemos sus efectos en la prevención de muchas enfermedades y patologías, pero en la mayoría de los casos no tenemos idea de cómo funciona. Al analizar las moléculas involucradas, obtendremos mucha información". La experta admite que para los científicos que desarrollan las "píldoras del ejercicio" los resultados del estudio podrían ser de gran ayuda, pero agrega que es "poco probable" que cualquier droga pueda entregar "todos los beneficios del deporte sin el gasto energético de la actividad física real". También plantea que el foco del estudio es mucho más ambicioso: "En los NIH creemos que un mapa completo de los circuitos involucrados en la respuesta humana al ejercicio sería revolucionario y una base para una descripción de nuestra actividad física a un nivel molecular".

Decodificando la actividad física

El nombre oficial del estudio que efectuarán los NIH a partir de 2018 es "Transductores moleculares de la actividad física en humanos", o MoTrPAC por su sigla en inglés (www.motrpac.org). Maren Laughlin, encargada del proyecto en NIH, cuenta que al inicio del estudio la mayoría de los participantes serán sedentarios y se les tomarán una serie de exámenes, que se repetirán al final, tras someterlos a un régimen de entrenamiento. "Tomaremos muestras de sangre, de músculos esqueléticos y grasa. Mediremos muchas moléculas, incluyendo proteínas y lípidos, además de genes. También reuniremos tejidos de ratones que no podemos obtener de personas, como el cerebro, el corazón y el hígado", dice Laughlin.

Según la investigadora, hace una década analizar en detalle el cuerpo en movimiento habría sido imposible porque las tecnologías no existían: "El poder de procesamiento informático es la principal, pero también hay que considerar métodos más rápidos y baratos de secuenciación del ADN y los avances en el estudio a gran escala de las proteínas". De acuerdo con New Yorker, es como si hasta ahora el conocimiento sobre la mecánica del cerebro "proviniera sólo de observar a gente que duerme". "Es una buena analogía. La naturaleza increíblemente compleja de la cognición y el control que el cerebro ejerce sobre la fisiología en estado de vigilia ciertamente está a la par de los complejos mecanismos que actúan cuando el cuerpo está en movimiento", concluye Laughlin.