La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), es una enfermedad que ataca a células especializadas del sistema nervioso encargadas de regular el movimiento de los músculos voluntarios. Producto de esto, la patología provoca una parálisis muscular progresiva que puede llegar a ser total, debido a la pérdida de función motora en diversas zonas del cuerpo, tales como piernas y cuello.

Esta enfermedad -que padece el científico británico Stephen Hawking-, suele empezar sobre los 50 años "y por lo general, las personas no sobreviven más de cinco años tras su detección. Es progresiva y hay quienes mueren debido a fallos respiratorios", señala Melisa Calegaro, doctora en Ciencias Biomédicas y parte de uno de los tres proyectos chilenos de investigación que están enfocados en esta enfermedad, y que hablan del rol de un gen clave en el posible origen de ELA.

El gran hallazgo que conecta a las tres investigaciones, según Claudio Hetz, científico del Instituto de Neurociencia Biomédica Milenio y del Centro de Estudios Moleculares de la Célula de la Universidad de Chile que lidera los trabajos, es que estas proteínas, llamadas foldasas disulfuroisomerasas -PDI-, tendrían relación con el mal plegamiento de otras proteínas en las neuronas, proceso que a su vez ocasiona acumulación de tóxicos o "basura".

Estudios genéticos realizados por estos colaboradores en cientos de pacientes junto al doctor Robert Brown en la Universidad de Massachusetts también demostraron que mutaciones en el gen PDI podían constituir un factor de riesgo  para desarrollar ELA.

"Nos interesa entender el rol que pueden tener las perturbaciones en la homeostasis proteica al interior de las motoneuronas, como causal de la enfermedad. Y es que hasta ahora, la mayoría de estudios han demostrado que esta falla ocurre como consecuencia, como uno de los eventos patogénicos, pero también podría estar relacionado con el origen, el cual hasta ahora en la mayoría de los casos de ELA es un misterio. Y eso es lo que estamos tratando de atacar", señala el ingeniero en biotecnología y subdirector del Instituto de Neurociencia Biomédica.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN
Según explica Hetz, durante los últimos cinco años, diversos grupos de investigación han mostrado los niveles de las foldasas llamadas PDI, que pertenecen a una familia grande de genes, se encuentran alterados también en otras enfermedades cerebrales, tales como Alzheimer y Parkinson. Sin embargo, han sido "muy pobremente estudiadas". Por eso, el enfoque nuevo es analizar si esta proteína constituye un evento protector o patogénico asociado a la causa. "Esa es la pregunta que queremos responder  y para esto hemos generado herramientas únicas en el mundo para atacar la interrogante".

El primer proyecto consiste en averiguar qué sucede si se manipula PDI genéticamente en los modelos de ELA conocidos. El segundo, en tanto, está centrado en estudiar ELA esporádico, el cual afecta al 90% de los casos y no tiene antecedentes genéticos en su aparición.

En esta investigación, ya se ha secuenciado a más de 700 pacientes en Estados Unidos, con el objetivo de analizar la presencia de PDI, y ver si dichas proteínas se hallaban alteradas en seres humanos. "Descubrimos que había mutaciones relacionadas con estos genes, lo sugiere un posible vínculo con la enfermedad. Y ahora, estudiamos el posible impacto funcional de estas mutaciones en ELA en modelos, como el pez zebra junto al doctor Miguel Concha en el Instituto de Neurociencia Biomédica y en ratón, obteniendo importantes resultados", comenta Hetz. "Dicho estudio esta en fase muy avanzada y creemos tendrá un impacto altísimo en la comunidad científica internacional", comenta.

Por último, el tercer proyecto, se financió por la Muscular Dystrophy Association, y cuenta con la colaboración de la doctora Ute Woehlbier procedente de Alemania, quien desde Chile está observando y analizando la relación de estas enzimas con la alteración de genes conocidos en ELA. "De acuerdo a eso, pensamos que si se altera la biología de estas enzimas, el sistema se confunde y empieza a generar cúmulos de proteicos tóxicos, que afectan drásticamente el funcionamiento de las motoneuronas", indica Hetz.

Los hallazgos cuentan con el apoyo de la Muscular Distrophy Association y la ALS Therapy Alliance, de EEUU.